Tras tiempos tumultuosos y oscuros, el rey decide tomar una nueva esposa y de esta forma asegurarse un hijo varón, pues el príncipe no tenia buena salud. Thomas Cromwell sugirió a Ana de Cleves, hermana del protestante Duque de Cleves, que sería un importante aliado en el caso de que Roma atacara a Inglaterra.Se le encargó al artista Hans Holbein el Joven,retratar a Ana y a su hermana menor, Amelia, pues Enrique estaba considerando a ambas como su cuarta esposa. Enrique pidió al artista que fuera tan preciso como fuera posible, que no halagase a las hermanas. Después de observar el favorecedor retrato, y urgido por las cumplidas descripciones de Ana dadas por sus cortesanos, Enrique decidió desposarse con ella.
Enrique estaba impaciente por ver a su futura novia. Así que marchó a Rochester y no se sintió satisfecho con la llegada de Ana a Inglaterra. Sintió que había sido engañado, pues todo el mundo había alabado los atractivos de Ana: "No es en absoluto tan bella como me habían contado," se quejó.Enrique instó a Cromwell para que encontrara alguna forma legal de evitar el matimonio, pero llegados a tal punto, hacerlo era imposible sin arriesgar la alianza vital con los alemanes.Así pues, contrajeron matrimonio el 6 de Enero de 1540 en el Palacio de Placentia, en Greenwich, cerca de Londres por el arzobispo Thomas Cranmer. La frase "God send me well to keep" fue grabada alrededor del anillo de boda de Ana. Inmediatamente después de llegar a Inglaterra, Ana admitió la forma anglicana de rezar, como esperaba Enrique.
La primera noche de la pareja como marido y mujer no fue feliz. Enrique confió a Cromwell que no había consumado el matrimonio, diciendo, "Antes no me gustaba mucho, pero ahora me gusta mucho menos".Enrique deseaba romper el enlace pero no quería ser violento o injusto con Ana, así que pronto se encontró un pretexto para el divorcio. Este matrimonio fue el principio del fin de Canciller del rey, Thomas Cromwell.
Ordenaron a Ana abandonar la corte el 24 de junio, y el 6 de julio se le informó de la decisión de su marido de reconsiderar el matrimonio. Poco después, pidieron a Ana su consentimiento para una nulidad, a lo que ella accedió. El matrimonio se anuló el 9 de julio de 1540 alegando que el matrimonio no se había llegado a consumar, y por su anterior compromiso con Francisco de Lorena.
Ana recibió el título de "Hermana del rey", y se le otorgó el castillo de Haver, la ex residencia de la familia de Ana Bolena. Cromwell, mientras tanto, en razón de haber impulsado el fallido matrimonio, perdió el favor real, cayó en desgracia y fue decapitado.
